Мэттью Макконехи родился 4 ноября 1969 года в Техасе и был младшим сыном в семье. Вырос в городе Лонгвью. Закончил школу в 1988 году и поступил в Университет Техаса в Остине, в явном намерении стать адвокатом. Перед одним из своих последних экзаменов, он был вдохновлён книгой Ога Мандино «Лучший продавец в мире» и твёрдо решил поменять специализацию с юриспруденции на кинематограф. Первая известная роль пришла к нему в 1995 году, когда он снялся вместе с Дрю Бэрримор в драме Герберта Росса "Парни побоку".

После серии небольших ролей в начале 1990-х и первой крупной роли в «Под кайфом и в смятении» он сыграл в таких фильмах, как «Время убивать», «Контакт», «Ю-571», «Сахара» и «Мы — одна команда». Кроме того, ему принадлежат главные мужские роли в ряде романтических комедий, включая «Свадебный переполох», «», «Любовь и прочие неприятности», «Золото дураков» и «Призраки бывших подружек».