Эмили и Зоуи родились в семье номинанта премии «Оскар» кинооператора Кал:) Дешанеля и актрисы Мэри Джо Уэйр, в Лос-Анджелесе, штат Калифорния. Обе сестры провели детство на съемочных площадках, где научились неплохо танцевать и держаться на публике.

Карьера Зоуи сложилась несколько удачнее старшей сестры. После окончания школы Искусств в пригороде Лос-Анджелеса, она направилась в Северный Университет. Зоуи хотела получить степень в театре, но тут же отступилась от своей мечты, в пользу кинематографа.

Ее дебютом стал 1999 год, тогда Зоуи предложили роль клиента провинциального психолога в "Докторе Мамфорд". В следующем году она сыграла стюардессу, сестру главного героя Аниту Миллер в "Почти знаменит", где работала ее одноклассница по высшей школе Кейт Хадсон.

В 2002 Дешанель была замечена в комедиях "Большие неприятности", "Крутой парень", а также много критикуемой "Хорошая девочка" с Дженнифер Энистон в главной роли, и в "Покинутом" с Кэти Холмс.

В 2003 году Зоуи начала работу над хитом "Эльф". Во время релиза "Эльфа" она услышала что проводятся пробы на "Автостопом по галактике". Очевидно, Зоуи была одна из актеров кто прочитал книгу, по которой был снят фильм. Дешанель была утверждена.

В последующие годы Зоуи набирает популярность: она играет главную роль в "Проживая зиму" в 2005 году и снимается в "Любовь и прочие неприятности" и "Живи свободно или умри" в 2006 году, а также озвучивает Лени в мультфильме "Лови волну!" в 2007 году.

В период 2007-2008 году она снималась в таких фильмах как: В бреду, Хлопья, Мост в Терабитию, Явление, Всегда говори "да".

Но помимо известных фильмов Зоуи очень часто снимается в независимом кино (последний из которых 500 Days of Summer получил оглушительный успех на Сандэнс), с которого и начала свою карьеру, за преданность арт-хаусу ее прозвали инди-королевой.

У Зоуи очень хороший голос. Она играет джаз с различными командами в кабаре, дает концерты. Записала инди-альбом «Volume One» с M. Ward (дуэт She & Him).

На 2011 год запланирован музыкальный тур по Америке и выход двух новых фильмов с участием Зоуи.

Если Зоуи Дешанель после первого появления на экране в фильме "Мамфорд" стала известной актрисой, то Эмили вслед за дебютом в картине "Счастливый случай" (1994) взяла паузу, длившуюся почти шесть лет. Даже сейчас в ее послужном списке вдвое меньше фильмов, чем у младшей сестры. Долгое время Эмили оставалась в тени своих прославленных родственников. Журналисты обычно называли ее дочерью Кал:), Мэри Джо или сестрой Зуи.

Долгожданным прорывом для актрисы стала комедия "It's a Shame About Ray", а после успеха сериала "Красная роза", где Эмили сыграла одного из членов команды профессора Рирдона, исследующего паранормальные явления в особняке "Красная роза", стало ясно, что молодая актриса наконец вышла из тени знаменитых родственников.

Теперь в списке актерских работ Дешанель роли в политическом триллере "The Alamo" и драме "Easy" (признав ее игру блестящей, критики сочли фильм не слишком удачным).

В 2005 году Эмили снялась в мистическом триллере "Бугимен". С 2005 года Эмили снимается в сериале «Кости» в роли антрополога Темперанс Бреннан (кстати в одной из серий в роли кузины Бреннан появилась Зоуи).

Совсем недавно Эмили присоединилась к веганистам - людям, которые отвергают потребление животных продуктов и не носят одежду, сделанную из шкур зверей. В последнее время Дешанель стала активисткой движения ПЕТА, выступающего за этическое отношение к животным. И теперь вместе со своими единомышленниками она борется против экспериментов над животными, рыбной ловли и содержания собак на цепи, а также собачьих и петушиных боев. "Нет ничего более отвратительного, чем собачьи бои", - заявила актриса недавно в интервью CNN.